在微(wei)流體芯(xin)片上(shang)開發患者來(lai)源的3D腫瘤免(mian)疫類器官，作為個性化癌癥免(mian)疫治療(liao)的臨床前系統

（??文末藥物毒理出展(zhan)預告，歡迎了(le)解(jie)）

概要

目(mu)前仍缺乏(fa)有效且(qie)可(ke)靠的(de)人(ren)體(ti)測試(shi)平臺來驗證癌癥(zheng)免疫療法的(de)臨床前效率，現有的(de)臨床前模型存在多(duo)種(zhong)限(xian)制。類(lei)器(qi)官是具有三維結構(gou)的(de)多(duo)細胞體(ti)，能(neng)夠保留人(ren)體(ti)組(zu)織和器(qi)官的(de)形態和功能(neng)。患(huan)者(zhe)的(de)腫(zhong)瘤組(zu)織可(ke)以培育成患(huan)者(zhe)來源的(de)腫(zhong)瘤類(lei)器(qi)官（PDTOs），進行長期培養和冷凍保存。

PDTOs 能夠(gou)成(cheng)功再現體內腫(zhong)瘤的(de)復雜(za)性，因(yin)此(ci)可(ke)以為模(mo)擬人類癌癥提供一個穩(wen)健的(de)體外系統，具有作為臨床(chuang)前人類平(ping)臺的(de)巨(ju)大潛力，可(ke)用于測試患者特異性反應和開發個性化治療方案。

方法

將患者來(lai)源的(de)(de)免疫細胞(bao)與PDTOs共同培養，開發出復雜(za)的(de)(de)免疫類器官，這些類器官保留了患者腫(zhong)瘤的(de)(de)獨特特征(zheng)和免疫系統介導的(de)(de)反應。這種方(fang)法可以(yi)在個性(xing)化免疫治療后測(ce)試(shi)患者自身免疫系統對(dui)腫(zhong)瘤細胞(bao)的(de)(de)殺傷效果。

這些PDTOs在微流(liu)(liu)體器(qi)官芯片中（microfluidic organ-on-chips, AKITA, by Finnfadvance）培(pei)養，該芯片允(yun)許在相同設(she)置下測試(shi)良性和腫瘤類器(qi)官在動(dong)態流(liu)(liu)動(dong)條件(jian)下的(de)(de)行為、類器(qi)官的(de)(de)血管化，以及免疫細胞向腫瘤募集的(de)(de)可(ke)視化和量化。

在深入表征(zheng)患者腫(zhong)(zhong)瘤(liu)后，我們進(jin)一(yi)步(bu)設計個性化的免疫(yi)治療方法（例(li)如，使用腫(zhong)(zhong)瘤(liu)肽修飾的溶瘤(liu)病毒PeptiCrad和PeptiEnv），以(yi)特異(yi)性地(di)靶向患者的腫(zhong)(zhong)瘤(liu)（圖(tu)1）。

圖1：基于微流體器官芯(xin)片3D培養的腫瘤免疫療(liao)法模式圖

結果

1. 在(zai)人源PBMCs的(de)存在(zai)下，PBMCs能夠通過(guo)微(wei)芯片孔道，從(cong)微(wei)流控通道遷移到腫瘤(liu)區域(yu)，這(zhe)一過(guo)程(cheng)中涉及(ji)到感染了腎細胞癌（RCC）PDTOs的(de)編碼CXCLe趨化因子(zi)的(de)溶(rong)瘤(liu)腺病毒（圖2）。

圖2

2. 在微流體器(qi)官芯(xin)片的頂部開放腔(qiang)室中，腎細(xi)胞癌（RCC）PDTOs被感染了編碼趨化因子(zi)的腺病毒（Adeno/3△24 CXCLg）。在下方的微通道中加(jia)入了染有鈣黃綠(lv)素（Calceingreen）的PBMCs，以便(bian)可視(shi)化觀察(cha)免(mian)疫細(xi)胞向腫(zhong)瘤的募集過程（圖3）。

圖3

3. 底(di)部的微流體(ti)通(tong)道還可以(yi)用于(yu)測試(shi)不同的治療方法。這(zhe)里(li)作為示例，在底(di)部通(tong)道中添(tian)加(jia)了表達(da)紅色熒光蛋白（RFP）的溶瘤腺病(bing)毒（AdenosA24 RFP），并在微流體(ti)器官芯片的頂部開放腔室中以(yi)三維方式培養(yang)小鼠膠質母(mu)細胞(bao)瘤細胞(bao)（圖4）。

圖(tu)4

結論(lun)

建立能夠再(zai)現(xian)患(huan)(huan)者腫瘤和(he)免疫(yi)系統(tong)的(de)改進型臨(lin)床(chuang)(chuang)前人類模型，將為測試患(huan)(huan)者特異性(xing)反應、開(kai)發個性(xing)化(hua)治療方案鋪平道路，并加速其進入(ru)臨(lin)床(chuang)(chuang)的(de)進程。

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