·  “實驗藥物是否會在從未經過動物測試的情況下進入臨床？”

·  “對器官芯片整體替代體內研究的看法是什么？”

·  “器官芯片能否再現動物組織？還是僅能再現人體組織？”

曼博生物【器官芯片(pian)100問】第4期將針對以上問題進行解答。

1、實驗藥物是否會在從未經過動物測試的情況下進入臨床？

這(zhe)種情況(kuang)已經出現：現在(zai)有幾種藥(yao)物(wu)進(jin)(jin)(jin)入了臨床開(kai)發(fa)(fa)階(jie)段(duan)，而沒有進(jin)(jin)(jin)行各項動物(wu)測(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi)。目前，這(zhe)種情況(kuang)是(shi)(shi)例(li)外而不是(shi)(shi)常態(tai)，但在(zai)未(wei)來(lai)幾年內(nei)，我(wo)們預(yu)計會有更多藥(yao)物(wu)（包(bao)括(kuo)人(ren)類特異性的(de)(de)(de)新(xin)療(liao)法(fa)）進(jin)(jin)(jin)入臨床試(shi)(shi)(shi)驗，而不進(jin)(jin)(jin)行動物(wu)測(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi)。為(wei)擺脫(tuo)動物(wu)測(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi)，我(wo)們需要監管機構、測(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi)供(gong)應商(shang)、測(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi)方(fang)法(fa)開(kai)發(fa)(fa)者和登記人(ren)共同推動更多的(de)(de)(de)變(bian)革。我(wo)們還需要用與具(ju)體治(zhi)療(liao)候(hou)選藥(yao)物(wu)及其預(yu)期用途(tu)更相關的(de)(de)(de)問題取代(dai)“舊問題”。我(wo)們看到(dao)集成測(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi)的(de)(de)(de)增長，包(bao)括(kuo)體外測(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi)、化學測(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi)、計算測(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi)和體內(nei)測(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi)的(de)(de)(de)結合，并預(yu)計體內(nei)測(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi)的(de)(de)(de)比(bi)例(li)將逐步減少，未(wei)來(lai)在(zai)發(fa)(fa)現、開(kai)發(fa)(fa)和臨床前開(kai)發(fa)(fa)階(jie)段(duan)使用新(xin)方(fang)法(fa)學（NAMs）將變(bian)得更加突出，使用的(de)(de)(de)動物(wu)數量將減少。

2、對器官芯片整體替代體內研究的看法是什么？

在未來幾年中，科學家將(jiang)繼續(xu)在越來越多的藥(yao)物篩選和開發活動中使(shi)用新方法學（NAMs）。體(ti)內動物研究整體(ti)替代所(suo)有應用場景的可(ke)能(neng)(neng)性很小。更有可(ke)能(neng)(neng)的是(shi)，它們的使(shi)用將(jiang)減少(shao)到只能(neng)(neng)回答(da)特定的科學問題(ti)，只有體(ti)內模型才(cai)能(neng)(neng)為系統級研究提供答(da)案，這些問題(ti)是(shi)無(wu)法通過NAMs（包括器官(guan)芯(xin)片）來解決的，僅靠體(ti)外或計(ji)算方法生(sheng)成等效數據將(jiang)始終是(shi)一個挑戰。

·   需要實施進一步的結構性變革，才能在藥物開發中完全替代體內測試。一篇報告（Sewell等，2024）強調了一些采用新方法學（NAMs）的障礙，包括器官芯片（OOC）在內，一些公司已經具備替代急性測試的能力，并且在機構和登記人的支持下可以付諸實踐。他們已經可以進行復雜終點測試，如體外皮膚敏化測試

·   遺傳毒理學測試已經包括體外和計算機測試，并且有基于機制的無動物癌癥危害評估測試。一些人認為嚙齒動物測試不再具有附加價值

·   器官芯片產生的與人體相關的藥物誘發肝損傷（DILI）數據遠優于動物模型能夠達到的結果

·   現在能夠利用體外測試，如發育與生殖毒性（DART）和發育神經毒性（DNT）測試，來篩查發育中動物的神經毒性

·   還可以使用計算模型闡明毒代動力學和藥物代謝/藥代動力學（DMPK）數據

此外，體內測試的(de)低可(ke)重復性(xing)和準確(que)性(xing)的(de)證據也開始積(ji)累，例如：

·   嚙齒動物急性經口毒性測試（Luechtefeld等，2016）

·   Draize兔眼刺激測試（Luechtefeld等，2016）

·   Draize體內兔皮膚刺激測試（Rooney等，2021）

·   皮膚敏化（OECD，2023）

科學(xue)家們正致力于無動物(wu)測(ce)試，一篇報(bao)告（Turner等(deng)，2023）展示了通向無動物(wu)測(ce)試的(de)路(lu)徑(jing)，相關(guan)內容也在一文中引用。

3、器官芯片能否再現動物組織？還是僅能再現人體組織？

雖然(ran)較(jiao)少見，但也可(ke)以使(shi)(shi)用(yong)OOC技術(shu)生成(cheng)動(dong)(dong)物(wu)組(zu)織，就像生成(cheng)人體組(zu)織一樣。然(ran)而，與其他模(mo)型開(kai)發(fa)一樣，使(shi)(shi)用(yong)不(bu)同(tong)細(xi)胞來源時需要(yao)進(jin)行優化(hua)，因此人類細(xi)胞不(bu)能(neng)總是簡單或直接地(di)替代動(dong)(dong)物(wu)細(xi)胞。通常，細(xi)胞數量(liang)、培(pei)養基(ji)流速(su)、細(xi)胞培(pei)養基(ji)和支架涂層必須針(zhen)對每個動(dong)(dong)物(wu)物(wu)種的(de)組(zu)織進(jin)行優化(hua)。一些(xie)器官芯片供應商，比(bi)如CN Bio，目前正在(zai)測(ce)試用(yong)于(yu)DILI評(ping)估的(de)大鼠和狗的(de)肝臟芯片模(mo)型，以預測(ce)物(wu)種間(jian)的(de)差(cha)異，保護動(dong)(dong)物(wu)使(shi)(shi)用(yong)，并為物(wu)種選擇和體內研究設(she)計提(ti)供信息。

OOC技術可以用來模(mo)擬動物(wu)組織(zhi)，并(bing)且考(kao)慮動物(wu)器官芯(xin)片有一些重要原因。兩個主要原因是(shi)：

1、驗證：在驗證過程中，我們傳統上將體外人類細胞和組織與體內動物模型進行比較，這在工作流程的這一階段引入了兩種差異。一種是從體外模型到體內模型，另一種是從人類到另一種動物物種（并在后續流程中返回人類）。如果我們能夠減輕其中一種差異，即在體外使用相同的動物物種組織，同時進行人體體外測試和體內測試，那么體外模型與動物模型之間的數據將更具可比性。此外，在人類和動物OOC模型之間觀察到的各項差異都將歸因于物種差異。美國環保署（US EPA）就采用了這一原則，轉向體外人類皮膚吸收測試，而不是體內動物測試（Allen等，2021）。

此外(wai)，如下圖，大鼠和人(ren)體體外(wai)氣道模型的實驗(yan)室(shi)內和實驗(yan)室(shi)間(jian)評估顯(xian)示了良(liang)好的一致性（Wallace等(deng)，2023）。

Figure：A, In vitro human EpiAirway tissue model; B, In vivo human tracheobronchial tissue; C, In vitro rat EpiAirway tissue model; D, In vivo rat tracheobronchial tissue. 200× magnification.

2、動物福利：動物OOC模型可以讓我們在測試的體外階段識別動物的潛在毒性。這將幫助我們在后續設計體內實驗時做出更人道的決定，即可能停止測試，或研究人員可以選擇使用較低濃度的有毒分子進行實驗。這也允許動物技術員和獸醫在體內測試的早期階段尋找生理毒性跡象。NASEM研討會總結報告進一步強調了這一點。當然，從獸醫藥物的角度來看，這些數據和觀察結果直接相關。

（未完待續……）

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