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將(jiang)人類小腸與肝臟串聯：用于更具預(yu)測性的人體藥(yao)物(wu)ADME和口服生(sheng)物(wu)利用度研究的多器官微生(sheng)理系統（MPS）

本文(wen)亮點

美國(guo)知名(ming)體(ti)外模(mo)(mo)型(xing)公司Altis Biosystems利用CN-Bio的(de)腸(chang)肝雙器官微生理系統(tong)（Gut-Liver MPS），模(mo)(mo)擬了人(ren)體(ti)口服(fu)用藥(yao)(yao)的(de)生理條(tiao)件(jian)，并成功預(yu)測兩種目前的(de)模(mo)(mo)型(xing)無法充分預(yu)測人(ren)體(ti)ADME行為(wei)的(de)藥(yao)(yao)物。

摘(zhai)要

傳統(tong)的永生化(hua)腸道細胞系和懸(xuan)浮肝細胞沒有代謝(xie)酶表達或表達水平很低，因(yin)此無法預測人(ren)體的首(shou)過(guo)代謝(xie)和口服生物利用度(du)。

為改善藥物功效和安全性數據的體外到體內翻譯，出現了更具人類相關性的多器官微生理系統（MPS），由多個流體連接的器官組成。在這里，我們描述了一種新的MPS，它使用CN-Bio的多器官系統將空腸（RepliGut planar - jejunum）與肝臟連接起來，而且兩種細胞都來自人體原代細胞¹。

為了證明其先進的預測能力，我們研究了兩種目前的模型無法充分預測人體ADME行為的藥物^2,3，分別是Temocapril（一種設計成抵抗腸道水解的前藥）和Midazolam（咪達唑侖，已知經歷腸道清除的藥物）。

研究目標

本研究的目(mu)標是

- 開發完全由原代(dai)人類細胞(bao)組成的(de)腸道-肝臟 MPS

- 展示(shi)肝臟和腸道組(zu)織的功能

- 提(ti)供進行藥物 ADME 和生物利(li)用度研究的方(fang)案

- 在目前的(de)(de)模(mo)型無法預測人體(ti) ADME 行(xing)為的(de)(de)情(qing)況下，用兩(liang)種(zhong)藥物證(zheng)明改進的(de)(de)預測能力

材料與方法(fa)

01- 腸道-肝臟(zang)MPS的建立

圖1

圖1 a：腸(chang)道(dao)-肝臟 MPS 是(shi)使用 PhysioMimix 多器官系統和雙器官板建立的。

圖1 b：對于腸屏障，空腸隱(yin)窩上(shang)皮干細胞在仿生(sheng)支架上(shang)進行擴(kuo)增(zeng)和分化，并在靜態(tai)條件下進行。

圖1 c：肝臟微組織是通過在三維膠原涂層支架上播種原代人類肝細胞（PHH）形成的。

02- ADME研究

圖2

PHH播種4天(tian)后，將(jiang)RepliGut加入雙器官板的腸道(dao)(dao)區，并與其對應的肝臟區流(liu)體(ti)連接（圖2）。ADME 研究開始，藥(yao)物（Temocapril= 100 μM，Midazolam= 50 μM）在腸道(dao)(dao)頂端(duan)區室(shi)中加入。藥(yao)物通過(guo)屏障運輸后，混入腸道(dao)(dao)基底外側區和肝臟腔室(shi)。

結果

01- RepliGut 表(biao)現出不(bu)同的增殖(zhi)細(xi)胞群和分化細(xi)胞群，其頂(ding)端(duan)表(biao)面有(you)一層連續的粘液層（圖(tu)3）

圖3

02- 原代(dai)腸道細胞與(yu) caco-2 細胞系相比，代(dai)謝和轉運(yun)體基因表達得到改善（圖4）

圖4

03- 3D肝(gan)(gan)組織在只培養(yang)肝(gan)(gan)臟(zang)和(he)腸道-肝(gan)(gan)臟(zang)共培養(yang)中(zhong)都具(ju)有(you)功(gong)能性和(he)代謝活性。（圖5）

圖5

04- 3D肝(gan)組織在只培(pei)養肝(gan)臟(zang)和腸道-肝(gan)臟(zang)共培(pei)養中都具(ju)有功能性和代謝活性。（圖5）

圖6

05- 利用原代細胞改進Midazolam在(zai)腸道-肝臟 MPS 中的生物(wu)利用度(du)預測（圖7）。

圖(tu)7

結論

腸肝微生理(li)系統（Gut-Liver MPS）模擬(ni)了人體口服用藥的生理(li)條件（見圖3-5）。這個模型完全(quan)由(you)原代(dai)人類細胞構成(cheng)，相比標準(zhun)體外模型，它能夠更準(zhun)確(que)地進行藥物(wu)代(dai)謝、吸收、分布和排泄(xie)（ADME）以(yi)及(ji)生物(wu)利用度研究（見圖7）。

這個與人體(ti)相(xiang)關的(de)腸(chang)(chang)肝模型在研究通(tong)過胃腸(chang)(chang)道酶（CES）代謝的(de)前藥(yao)（如(ru)Temocapril，見圖(tu)6）的(de)藥(yao)代動力學方(fang)面提(ti)供了巨大的(de)改進方(fang)法。

【擴展閱讀】

參考文獻

1. C. D. Edington et al., Sci. Reports 2018 81. 8, 1–18 (2018).

2. T. Imai, M. Imoto, H. Sakamoto, M. Hashimoto, Drug Metab. Dispos. 33, 1185–1190 (2005).

3. C. R. Jones et al., AAPS J. 18, 589–604 (2016).

4. H. Musther, A. Olivares-Morales, O. J. D. Hatley,B. Liu, A. R. Hodjegan, Eur. J. Pharm.Sci. 57, 280 (2014).