2025年2月，Cynata Therapeutics（ASX：CYP）在一項發表(biao)在同(tong)行(xing)評(ping)審(shen)期刊上的(de)研究中，已驗證其誘(you)導(dao)多(duo)能(neng)干(gan)細(xi)胞(bao)（iPSC）衍生的(de)間充質(zhi)干(gan)細(xi)胞(bao)（iMSCs） 產品(pin)CYP-001與常規人組織（骨髓、臍帶和脂肪）來(lai)(lai)源的(de)間充質(zhi)干(gan)細(xi)胞(bao)相似。研究結果將有助于確定特(te)定應用(yong)的(de)合適的(de)MSC來(lai)(lai)源，并為(wei)MSCs療法的(de)進一步發展(zhan)提供支持。

在醫(yi)學科(ke)技飛速發展的當下，干(gan)細(xi)胞(bao)治(zhi)療成(cheng)為了眾多(duo)科(ke)研人員和患者矚目的焦點領域。Cynata Therapeutics 這家成(cheng)立于(yu)(yu) 2003 年(nian)的澳大利亞干(gan)細(xi)胞(bao)和再生醫(yi)學公(gong)(gong)司， 其核心技術是 Cymerus，基于(yu)(yu)誘導多(duo)能干(gan)細(xi)胞(bao)（iPSC）生成(cheng)間充質(zhi)血管(guan)母細(xi)胞(bao)（MVBs），并(bing)進(jin)一步生產(chan)干(gan)細(xi)胞(bao)終產(chan)品（iMSC）。其公(gong)(gong)司管(guan)線及進(jin)展情況(kuang)如下：

?  CYP-001：處于(yu)臨床(chuang) Ⅱ 期，治療移植物抗(kang)宿主病（GVHD）。

?  治療嚴(yan)重(zhong)(zhong)肢(zhi)體缺血(xue)（CLI）的(de)(de)產品(pin)：處(chu)于臨床 Ⅱ 期，旨在(zai)靶(ba)向外(wai)周動脈(mo)疾病導(dao)致的(de)(de)嚴(yan)重(zhong)(zhong)肢(zhi)體缺血(xue)患者的(de)(de)血(xue)流(liu)和組織(zhi)修復(fu)。

?  CYP-004：治(zhi)療骨(gu)關節(jie)炎（OA）的(de)產品，處于(yu)臨床(chuang) Ⅲ 期，預計(ji)納入(ru) 440 名(ming)患者，以(yi)評估療效與安(an)全性。該(gai)項目由(you)悉尼大學(xue)牽頭，澳大利亞政(zheng)府國(guo)家(jia)健康與醫學(xue)研(yan)究(jiu)委員會（NHMRC）資助，用于(yu)評估對骨(gu)關節(jie)炎（OA）患者預后(hou)的(de)改善情況。

?  治療 COVID - 19 相關呼吸衰竭的(de)產(chan)品：開展 Ⅰ/Ⅱ 期臨床試(shi)驗（MEND 試(shi)驗），評估 iMSC 在重癥 COVID - 19 患者中的(de)早期療效，尤其是(shi)對呼吸功能的(de)改善。

?  CYP - 006 TK：是一種聚合物涂層硅(gui)敷料(liao)（接種 Cymerus MSC），用于(yu)治療糖尿(niao)病足(zu)潰瘍(yang)，處于(yu)臨床前研究階段。

一、關于間充質干細胞（MSCs）

間充質干細(xi)胞(bao)(bao)(bao)（MSCs）作為干細(xi)胞(bao)(bao)(bao)領域的(de)明(ming)星細(xi)胞(bao)(bao)(bao)，是大多數人(ren)提到(dao) “干細(xi)胞(bao)(bao)(bao)” 時腦海中(zhong)(zhong)浮現的(de)類型。它是一種存在(zai)于(yu)多種人(ren)體(ti)(ti)組(zu)織（如骨(gu)髓(sui)、脂(zhi)肪組(zu)織、胎盤(pan)和(he)臍帶(dai)血）中(zhong)(zhong)的(de)成體(ti)(ti)干細(xi)胞(bao)(bao)(bao)，具有“多能(neng)”特性，能(neng)夠分化成軟(ruan)骨(gu)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)、骨(gu)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)和(he)脂(zhi)肪細(xi)胞(bao)(bao)(bao)等多種類型的(de)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)。更為重要(yao)的(de)是，MSCs 已被證(zheng)明(ming)可以(yi)在(zai)不依賴(lai)植入的(de)情況下促進(jin)再生和(he)對免疫系(xi)統產生影響，在(zai)新一代治(zhi)療方(fang)法中(zhong)(zhong)處(chu)于(yu)前(qian)沿地(di)位(wei)。目前(qian)，全球有超過 850 項(xiang)使用 MSC 的(de)臨(lin)床試驗正在(zai)進(jin)行，研究其(qi)在(zai)心臟(zang)病、移(yi)植物抗宿主病（GVHD）、骨(gu)關節炎和(he)中(zhong)(zhong)風等多種疾(ji)病治(zhi)療中(zhong)(zhong)的(de)應用。

然而，傳統的(de)原代MSC 生產方法存在一些現實情況(kuang)，比如：

? 對捐(juan)助(zhu)者的依賴(lai)

? 供體(ti)之間(jian)的差(cha)異

? 成體組(zu)織中 MSC 的相對量少(shao)

? 成體干細(xi)胞的(de)低增殖能力

? 與(yu)常見MSC 培養(yang)擴增相關的(de)效(xiao)力(li)損失(shi)和(he)療效(xiao)降低(di)（需(xu)以較(jiao)大(da)限度地提高(gao)每次捐(juan)獻的(de) MSC 數量）

這(zhe)(zhe)種方法依賴從(cong)捐獻(xian)組織(zhi)（如骨(gu)髓、脂肪(fang)或(huo)胎(tai)盤）中分(fen)離 MSC，再進行(xing) “培養(yang)擴(kuo)增”。但每次(ci)捐獻(xian)能分(fen)離出(chu)的(de)(de)細胞數(shu)量相對較少，例如骨(gu)髓捐獻(xian)通常產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)少于(yu) 20,000 個 MSC，而人類患者一(yi)(yi)個療程(cheng)可能需要超過(guo) 10 億個 MSC。而且，隨著培養(yang)擴(kuo)增的(de)(de)進行(xing)，MSC 會發(fa)生(sheng)(sheng)變(bian)化，失(shi)去效(xiao)力甚至(zhi)停止分(fen)裂（即 “衰老”），這(zhe)(zhe)就(jiu)導(dao)致每個組織(zhi)捐獻(xian)只(zhi)能產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)有限(xian)數(shu)量的(de)(de) MSC 劑(ji)量，需要持續供應新(xin)的(de)(de)供體來滿足商(shang)業規模生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)。收集(ji)組織(zhi)捐獻(xian)不僅存在尋找合適捐獻(xian)者困難(nan)、篩(shai)選和測試(shi)過(guo)程(cheng)耗時昂貴等后勤(qin)挑戰和成本問題，還因(yin)為(wei)供體差異會改變(bian)最終產(chan)(chan)品(pin)特性，難(nan)以(yi)保證(zheng)產(chan)(chan)品(pin)的(de)(de)一(yi)(yi)致性。一(yi)(yi)旦起(qi)始材料變(bian)化，監管(guan)機構要求(qiu)的(de)(de) “可比(bi)(bi)性” 證(zheng)據獲取復雜且昂貴，若可比(bi)(bi)性測試(shi)失(shi)敗(bai)，新(xin)產(chan)(chan)品(pin)將無法按原產(chan)(chan)品(pin)監管(guan)批準進行(xing)商(shang)業供應。

二、關于誘導多能干細胞(iPSC)衍生的間充質干細胞(iMSCs)

以Cynata的Cymerus技術為例(li)了(le)解iMSC藥(yao)物研發

Cymerus 商(shang)標代表著從間充質成血管細胞（MCA）產(chan)生基(ji)于細胞產(chan)品的工藝，其MCA 來源于誘導多能干(gan)細胞（iPSC）。這項技(ji)術起初由威斯康星大學麥迪遜分校開發(fa)，已(yi)授(shou)權給Cynata或由其擁有。

從運作方式來看，Cymerus利用 iPSC 能夠無限增殖的特性，產生許多的MCA，進而擴增成較大數量的 MSC。這意味著 Cynata 可以從單個 iPSC 主細胞庫（來自單個供體）中制造所需的MSC，大大地簡化了生產流程。

在多面性方面，MCA 可用于制造一系列細胞類型，每種細胞類型都可能適用于治療不同疾病。目前，Cynata 以 MCA 為基礎，生產出相對純凈且特征明確的間充質干細胞（MSC），這些 MSC 已應用于臨床前和臨床試驗。

制造可擴展(zhan)性上(shang)，傳統原(yuan)代組織(zhi)來源(yuan)的(de)(de) MSC 擴(kuo)(kuo)增(zeng)(zeng)能力(li)有(you)限，而(er) iPSC 具有(you)無(wu)限的(de)(de)擴(kuo)(kuo)增(zeng)(zeng)能力(li)。Cynata 使用 iPSC 生(sheng)產 MCA 進(jin)而(er)生(sheng)產 MSC，無(wu)需(xu)過度(du)(du)擴(kuo)(kuo)增(zeng)(zeng) MSC，避免了因過度(du)(du)培養擴(kuo)(kuo)增(zeng)(zeng)導致(zhi)的(de)(de) MSC 功能變(bian)化(hua)(hua)，還能從單個供體(ti)獲得所需(xu)的(de)(de)細胞。此外，這意味著 Cynata 不需(xu)要在培養物中過度(du)(du)擴(kuo)(kuo)增(zeng)(zeng) MSC 以產生(sheng)較大劑量(liang)。這很重要，因為已證明(ming)過度(du)(du)的(de)(de)培養擴(kuo)(kuo)增(zeng)(zeng)會導致(zhi) MSC 功能的(de)(de)變(bian)化(hua)(hua)。

成本效益(yi)上，Cymerus 技(ji)術(shu)消(xiao)除了重復尋找、篩(shai)選(xuan)和鑒定新供體(ti)的需要，大大降低了制造成本(ben)和復雜(za)性(xing)。同(tong)時，由于細胞材料(liao)都(dou)來自單個供體(ti)，批次間差異問題也將大大減少(shao)。

一(yi)致(zhi)性(xing)和臨床可預(yu)測性(xing)方面，科學文(wen)獻中已(yi)經明確(que)指(zhi)出，由不(bu)同供體生產的批(pi)次(ci) MSC 具有截然不(bu)同的特性，這(zhe)可(ke)(ke)能導(dao)致(zhi)不(bu)可(ke)(ke)預(yu)測和(he)不(bu)一致(zhi)的臨床(chuang)療效。相反，Cymerus 流程實(shi)現(xian)了批(pi)次(ci)間(jian)的一致(zhi)性，這(zhe)有望(wang)提高臨床(chuang)結果的可(ke)(ke)預(yu)測性。

安全性(xing)上，MSC 具(ju)有(you)免疫(yi)(yi)特權，這(zhe)意(yi)味著它們通(tong)常可以輸(shu)注或注射到受(shou)體中，而(er)不(bu)會(hui)引(yin)起(qi)劇(ju)烈的(de)(de)免疫(yi)(yi)反(fan)應。然而(er)，在一(yi)些(xie)臨床(chuang)試(shi)驗(yan)中已(yi)經檢測到注射細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)抗體。造成這(zhe)種情況(kuang)的(de)(de)原因(yin)之一(yi)可能(neng)是存在非(fei)免疫(yi)(yi)優先污染細(xi)(xi)(xi)胞(bao)，這(zhe)些(xie)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)是從供體組(zu)織中提取和(he)純(chun)(chun)化細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)過程中留(liu)下的(de)(de)，其中包含(han)多種不(bu)同的(de)(de)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)類型。Cynata 的(de)(de)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)由 iPSC 制造，而(er)不(bu)是從骨髓和(he)脂肪組(zu)織等主要組(zu)織來源純(chun)(chun)化。因(yin)此，Cynata 細(xi)(xi)(xi)胞(bao)產品(pin)的(de)(de)純(chun)(chun)度水平高(gao)，這(zhe)意(yi)味著刺激受(shou)體免疫(yi)(yi)反(fan)應的(de)(de)可能(neng)性較低。

三(san)、hMSC或iMSC臨床/商(shang)業化(hua)規(gui)模生(sheng)產(chan)體系(如PBS垂(chui)直輪式生(sheng)物反(fan)應器)

hMSC的傳統培養方法通常采用塑料附著的單層培養方式，使用培養瓶、培養板或多層培養系統。盡管這些方法已被很多研究報道過，但其臨床/商業化規模應用仍需較多人力和資源。為了解決這一問題，近年來，微載體培養技術逐漸興起，以滿足臨床/商業化規模臨床應用所需的細胞產量。微載體能有效載細胞，并可在攪拌培養瓶中進行培養，但高速流體攪拌會對許多治療性細胞類型產生負面影響，主要是因為剪切應力的作用。為減少剪切應力，搖擺袋培養方法應運而生，但這類系統在臨床/商業化規模培養中仍存在一定局限。

與(yu)此相(xiang)比，PBS垂(chui)直輪(lun)式(shi)生(sheng)(sheng)物(wu)反(fan)應(ying)器(qi)(qi)在(zai)(zai)提(ti)供與(yu)攪拌罐生(sheng)(sheng)物(wu)反(fan)應(ying)器(qi)(qi)相(xiang)同的(de)(de)靈活性和可擴展性的(de)(de)同時，能夠明顯降低施加在(zai)(zai)微(wei)(wei)載(zai)體(ti)細胞(bao)上的(de)(de)剪(jian)切(qie)應(ying)力，因此在(zai)(zai)臨床/商業化規模(mo)微(wei)(wei)載(zai)體(ti)細胞(bao)生(sheng)(sheng)產中，成(cheng)為規模(mo)化與(yu)攪拌參(can)數之(zhi)間的(de)(de)一種理想平衡方案(an)。據公開資料顯示，目(mu)(mu)前PBS垂(chui)直輪(lun)式(shi)生(sheng)(sheng)物(wu)反(fan)應(ying)器(qi)(qi)支(zhi)持客(ke)戶(hu)的(de)(de)iMSC項目(mu)(mu)已經在(zai)(zai)臨床階段，支(zhi)持的(de)(de)干細胞(bao)治療項目(mu)(mu)中較快的(de)(de)已進入臨床Ⅲ期。

PBS垂直輪式生物反(fan)應器的(de)主要(yao)特點：

? 低剪切、均勻(yun)混(hun)合的水動(dong)力學環境(jing)

? 0.1L-80L規格，滿足客戶從早研(yan)、臨(lin)床至商業化生產規模不同階段的(de)需求(qiu)

? 實現真正(zheng)可靠的放大(da)性

? GMP版本就緒

PBS反應(ying)器適用的3D懸(xuan)浮培(pei)養場景（包(bao)含(han)但(dan)不限于）：

?  iPSC（以聚集體形式生長或基于微載體培養）

?  iPSC-islets （iPSC分化全流程）

?  iT/ 原代CAR-T細胞

?  iNK /原代NK單細胞

?  原代 MSC/iMSC

?  類器官（iPSC來源神經和心臟類器官等）

?  人腫瘤細胞系

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四、參考資料來源

1. Andrew Haskell et al. 2024

2. Margeaux Hodgson-Garms et al.2025

3. Cynata官網(wang)

4. Clinicaltrial官網