發布時間：2022/11/28 點擊數：584 血(xue)腦屏障 (BBB) 是保(bao)護中(zhong)(zhong)樞神經系統(tong) (CNS) 免受血(xue)液中(zhong)(zhong)潛在(zai)有害物(wu)質侵害的(de)重要(yao)生理屏障。然而(er)，這種保(bao)護機制也(ye)阻(zu)止了許(xu)多(duo)藥(yao)物(wu)的(de)進入。大腦是最難進入的(de)器(qi)官之一，通(tong)常需要(yao)使用微(wei)調(diao)和精確的(de)藥(yao)物(wu)輸(shu)送(song)系統(tong)。
BBB 內部存在三種類型的障礙。第一個是物理的——阻止離子和其他親水性物質的緊密連接。第二個是運輸屏障——一種膜外排泵，如 P-糖蛋白，可去除代謝廢物和其他外來物質。第三個是酶屏障，它由大腦中代謝有毒物質的酶組成。超過 98% 的小分子藥物和 100% 的蛋白質、肽和 RNA/DNA 不能穿透 BBB。即使是最近開發的納米粒子在向大腦輸送藥物方面也取得了有限的成功。迫切需要開發新的治療工具來改善向大腦的藥物輸送。
生物相容性、生物降解性和低免疫原性是腦給藥系統的基本要求，而外泌體作為天然納米結構分子是比較有潛力的候選者。有大量科學證據表明，在體內和體外，無論是否經過表面修飾，外泌體都可以穿過或繞過 BBB 。外泌體被定義為大小范圍為 30-100nm 的小囊泡，存在于所有真核流體中，并促進一系列重要的細胞功能。
最(zui)近一(yi)篇綜述文章題為“利用外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)(ti)開發腦(nao)藥(yao)物(wu)(wu)輸送(song)系(xi)統(tong)”的(de)(de)(de)(de)(de)評論描述了(le)外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)(ti)如(ru)何穿過 BBB 的(de)(de)(de)(de)(de)科學知識現狀，確定了(le)它(ta)們如(ru)何包裝不(bu)同種類(lei)的(de)(de)(de)(de)(de)分子實體(ti)(ti)，并列出(chu)了(le)存(cun)在的(de)(de)(de)(de)(de)挑戰和(he)機(ji)遇(yu)。首先，我們對外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)(ti)如(ru)何在大(da)腦(nao)內實現細胞(bao)間通(tong)訊沒(mei)有完全的(de)(de)(de)(de)(de)了(le)解。此(ci)外(wai)(wai)，我們不(bu)知道外(wai)(wai)周外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)(ti)如(ru)何進(jin)入大(da)腦(nao)并將(jiang)其(qi)藥(yao)物(wu)(wu)輸送(song)到中樞神經(jing)系(xi)統(tong)。上(shang)述機(ji)制的(de)(de)(de)(de)(de)闡明將(jiang)對外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)(ti)介導的(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)向(xiang)大(da)腦(nao)的(de)(de)(de)(de)(de)遞送(song)產生重要(yao)影響。此(ci)外(wai)(wai)，外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)載藥(yao)方式、來(lai)源(yuan)選擇(ze)、穩定性(xing)和(he)靶向(xiang)性(xing)是決定其(qi)作為大(da)腦(nao)藥(yao)物(wu)(wu)輸送(song)系(xi)統(tong)價(jia)值的(de)(de)(de)(de)(de)主要(yao)因素。
圖：外(wai)(wai)周(zhou)和(he)中樞神(shen)(shen)經(jing)(jing)系統之間(jian)外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)(ti)的(de)細胞(bao)(bao)間(jian)通訊。外(wai)(wai)周(zhou)循環外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)(ti)可以通過 BBB 上的(de)受體(ti)(ti)進入(ru)中樞神(shen)(shen)經(jing)(jing)系統并釋放其內容物(wu)。反過來，大腦中各種細胞(bao)(bao)分泌(mi)的(de)外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)(ti)也可以自由進入(ru)外(wai)(wai)周(zhou)。在(zai)中樞神(shen)(shen)經(jing)(jing)系統中，外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)(ti)還介導神(shen)(shen)經(jing)(jing)元和(he)神(shen)(shen)經(jing)(jing)膠質(zhi)細胞(bao)(bao)之間(jian)的(de)通訊。在(zai)生理條件下(xia)，外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)(ti)傳(chuan)遞活性蛋白和(he)小 RNA 來介導正常的(de)中樞神(shen)(shen)經(jing)(jing)系統功(gong)能；在(zai)病理條件下(xia)，外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)(ti)傳(chuan)遞炎性細胞(bao)(bao)因子(zi)、錯誤折(zhe)疊的(de)蛋白質(zhi)以促進疾(ji)病的(de)發(fa)展。（Zheng et al, 2019）
外(wai)(wai)(wai)泌(mi)體(ti)可(ke)以(yi)通(tong)過多種方(fang)式(shi)穿(chuan)過 BBB。天然外(wai)(wai)(wai)泌(mi)體(ti)可(ke)以(yi)粘附到(dao)不同的(de)細(xi)胞(bao)上（因為它(ta)們(men)的(de)脂(zhi)質成分），在(zai)(zai)這(zhe)種情況下被神經元(yuan)細(xi)胞(bao)吸收（見上圖）。穿(chuan)過 BBB 的(de)另(ling)一(yi)種方(fang)法是通(tong)過外(wai)(wai)(wai)泌(mi)體(ti)表面(mian)修飾。在(zai)(zai)這(zhe)里(li)，科學家們(men)用腦靶向肽編碼基因和外(wai)(wai)(wai)泌(mi)體(ti)標記基因的(de)融(rong)合構(gou)建(jian)體(ti)轉染祖細(xi)胞(bao)，以(yi)產生能夠(gou)穿(chuan)過血腦屏障(zhang)的(de)外(wai)(wai)(wai)泌(mi)體(ti)。這(zhe)些(xie)修飾的(de)外(wai)(wai)(wai)泌(mi)體(ti)可(ke)以(yi)在(zai)(zai)大腦中傳遞(di) siRNA，并(bing)在(zai)(zai)靶向神經元(yuan)、小膠質細(xi)胞(bao)和少突膠質細(xi)胞(bao)方(fang)面(mian)顯示(shi)出明顯的(de)擊倒效率。最后(hou)，人(ren)們(men)可(ke)以(yi)通(tong)過鼻內給(gei)藥(yao)遞(di)送外(wai)(wai)(wai)泌(mi)體(ti)，這(zhe)是一(yi)種將(jiang)外(wai)(wai)(wai)泌(mi)體(ti)遞(di)送至大腦的(de)非(fei)侵(qin)入(ru)性(xing)方(fang)式(shi)。
除(chu)了(le)討論跨越 BBB 的(de)(de)方法之外，這篇綜(zong)述論文(wen)還概述了(le)將藥(yao)物裝入外泌(mi)體(ti)的(de)(de)各(ge)種策略。藥(yao)物輸送要(yao)考慮(lv)的(de)(de)一(yi)個關鍵因素是體(ti)內的(de)(de)穩定性和清(qing)除(chu)率。通常(chang)，大多數(shu)外泌(mi)體(ti)在靜脈注射后 6 小時內被清(qing)除(chu)。據報道，在外泌(mi)體(ti)表面使用聚乙二醇（聚乙二醇化(hua)）可以延長它們的(de)(de)循環時間，從而延長療效。一(yi)些實驗使用 CD47 作為配(pei)體(ti)，它會釋放“不要(yao)吃我”的(de)(de)信(xin)號，以防止外泌(mi)體(ti)吞(tun)噬細胞的(de)(de)清(qing)除(chu)，從而隨著時間的(de)(de)推(tui)移(yi)提高療效。
最后，為(wei)了開發(fa)臨床藥物遞(di)送系統，需要大量高質量的(de)(de)(de)外泌(mi)體(ti)。以(yi)工(gong)業規(gui)模制造外泌(mi)體(ti)具有挑戰性。新的(de)(de)(de)基于微載體(ti)的(de)(de)(de) 3D 細(xi)胞培養和切(qie)向流(liu)過濾(lv)與良好生產規(gui)范 (GMP) 相結合(he)，可以(yi)大規(gui)模生產高質量的(de)(de)(de)外泌(mi)體(ti)。
總(zong)之，盡管外泌體(ti)似乎是(shi)一種(zhong)很(hen)有(you)(you)前途的(de)將藥物輸送到大腦的(de)載體(ti)，但為了大規模制造這(zhe)些載體(ti)，仍有(you)(you)工作要做。對于許多患有(you)(you)帕金森氏癥(zheng)、阿爾(er)茨(ci)海默(mo)氏癥(zheng)等腦部相關疾病的(de)患者來說(shuo)，在(zai)不久的(de)將來會有(you)(you)希(xi)望借助這(zhe)些新穎的(de)輸送系統將更有(you)(you)效地穿越(yue)血腦屏障，從(cong)而改善治療選擇。
