FDA短訊

告別動物試驗，擁抱未來！器官芯片技術推動藥(yao)物研發新革命

2025年4月10日，FDA宣布逐步取消(xiao)單抗類(lei)(lei)藥物(wu)動(dong)(dong)物(wu)試(shi)驗要求(qiu)，承認新興技(ji)術（如類(lei)(lei)器(qi)官(guan)(guan)(guan)、器(qi)官(guan)(guan)(guan)芯片(pian)、計算機建模等）可能比(bi)傳統動(dong)(dong)物(wu)試(shi)驗更能預測人體(ti)反應*。（類(lei)(lei)）器(qi)官(guan)(guan)(guan)芯片(pian)技(ji)術通過高仿人體(ti)器(qi)官(guan)(guan)(guan)模型，提供(gong)更準確、有效的藥物(wu)測試(shi)方案(an)，能夠縮短(duan)研發周(zhou)期(qi)、降低(di)成本，并(bing)減(jian)少倫(lun)理爭議。科學、又效、人道——（類(lei)(lei)）器(qi)官(guan)(guan)(guan)芯片(pian)正在(zai)重塑醫(yi)藥未來(lai)！

寡核苷酸療法的興起，用以人為本的方法克服 ADMET 開發挑戰

前言、探索未知的奇妙之旅

上一期（點擊(ji)查(cha)看上篇），我(wo)們探討了為什么基于寡核苷酸的(de)(de)療(liao)法越來(lai)越受歡(huan)迎，它們的(de)(de) ADMET 發現(xian)和開發挑戰，以及體外人(ren)類 OOC 模型如何通過提供數據(ju)豐富的(de)(de)見解來(lai)幫助(zhu)規避這些問(wen)題(ti)，本期我(wo)們將用2個分別與葛(ge)蘭素史克(ke)公司 (GSK) 、阿斯利康（AstraZeneca）合作的(de)(de)器官(guan)芯片(pian)案例來(lai)說明，OOC在該領域的(de)(de)突出益(yi)處，從而更好地支持(chi)或證明體內非人(ren)靈(ling)長類（NHP）或人(ren)體研究的(de)(de)費用合理性問(wen)題(ti)。

案例研究 一、以人為本的反義寡核苷酸（ASO）交付和采用

在GSK新發(fa)表的(de)一篇論文中，Majer等人[1]（2024年）探討(tao)了OOC（器官芯(xin)片）技術在解決(jue)治療性ASO（反義(yi)寡(gua)核苷酸(suan)）面(mian)臨的(de)主要挑戰之一——將寡(gua)核苷酸(suan)以足(zu)夠(gou)濃度遞送至目標組(zu)織(zhi)和(he)目標細胞中的(de)潛(qian)力。它們的(de)靶向遞送對(dui)于減少脫靶效(xiao)應和(he)提(ti)高基因沉默的(de)特異性很重要，而(er)這(zhe)兩(liang)點對(dui)于安全有效(xiao)的(de)治療都是必(bi)不可少的(de)。

他們的研(yan)究通過使用(yong)(yong)標(biao)記(ji)/無標(biao)記(ji)成像技術，利用(yong)(yong)模型(xing)評估了Alexa488（A488）標(biao)記(ji)的非(fei)偶聯ASO和(he)GalNAc偶聯ASO的細胞攝取和(he)定位情況。（下(xia)圖）。

圖[1]：Liver-on-a-chip 支(zhi)(zhi)架的明場(chang)(chang)成(cheng)(cheng)像(xiang)(xiang)及單光(guang)子熒光(guang)顯(xian)微(wei)成(cheng)(cheng)像(xiang)(xiang)。A）和(he)(he)(he)(he) B） 分(fen)別為 PhysioMimix 肝(gan)灌流系統(tong) 和(he)(he)(he)(he) Liver-on-a-chip 支(zhi)(zhi)架 的示意圖。C） 明場(chang)(chang)顯(xian)微(wei)圖像(xiang)(xiang)，展(zhan)示了(le) 帶有孔(kong)隙(xi)(xi)的支(zhi)(zhi)架，其(qi)中接(jie)種(zhong)了(le) 人原代肝(gan)細胞（PHHs）和(he)(he)(he)(he)庫普弗細胞（Kupffer cells）。D） 明場(chang)(chang)顯(xian)微(wei)放(fang)大圖，清晰(xi)呈現 細胞分(fen)布(bu)于支(zhi)(zhi)架表(biao)面及其(qi)孔(kong)隙(xi)(xi)內(nei)部(bu)(bu)。E）和(he)(he)(he)(he) F） 代表(biao)性 共聚焦單光(guang)子激發熒光(guang)圖像(xiang)(xiang)，顯(xian)示 ASO（反義寡核苷酸）信號在支(zhi)(zhi)架表(biao)面（左列(lie)）和(he)(he)(he)(he)支(zhi)(zhi)架孔(kong)隙(xi)(xi)內(nei)部(bu)(bu)（右列(lie)，深度(du) 28.5 μm） 的分(fen)布(bu)情況，分(fen)別采用不同放(fang)大倍數進行成(cheng)(cheng)像(xiang)(xiang)。比例尺(chi)：D 和(he)(he)(he)(he) E）200 μm，F）50 μm。

作者提到：“通過在受控的體外環境中復制肝功能的關鍵方面，如藥物代謝、膽汁生成和免疫反應，這些模型為傳統的體內動物實驗提供了一種成本效益高、穩健且與人類生物學相關的倫理替代方案，可以加速藥物的發現和開發。”

該論文提出了一個有趣的觀察結果：肝臟芯片縮小了體外實驗與體內人類肝臟環境之間的差距，因為模型中的大多數原代人類肝細胞（PHHs）呈立方體形狀。研究發現，立方體形狀的PHHs在化學成分、形態和ASO分布方面與圓形肝細胞不同，而圓形肝細胞在二維培養中更為常見，但其生理相關性較低。因此，作者排除了圓形肝細胞的數據。這些結果對2D或3D球體模型在此用途上的有效性提出了質疑。

研究觀(guan)察(cha)到[1]，在早期時(shi)(shi)間點，肝臟芯片中的(de)(de)PHHs對(dui)非偶(ou)聯(lian)ASO的(de)(de)攝取速度較GalNAc偶(ou)聯(lian)ASO慢，盡管隨著時(shi)(shi)間的(de)(de)推移，非偶(ou)聯(lian)ASO的(de)(de)攝取量更大。這可能是由(you)于(yu)GalNAc的(de)(de)高結合(he)親和(he)力和(he)受體回收不足(zu)所致。

案例研究二、解決 ASO 毒性數據差異

與(yu) AstraZeneca 合作的另一(yi)(yi)項(xiang)研(yan)究利(li)用(yong)(yong)CN Bio的 PhysioMimix 肝(gan)臟芯(xin)片來解決動(dong)物(wu)(wu)模(mo)型和(he) 2D 肝(gan)細胞之(zhi)間相(xiang)互沖突的 ASO 毒理學數據。Sewing等人(ren)[2]（2016 年）在其出版(ban)物(wu)(wu)中引(yin)用(yong)(yong)道：“一(yi)(yi)系(xi)列報告描述了在嚙(nie)齒(chi)動(dong)物(wu)(wu)和(he)非嚙(nie)齒(chi)動(dong)物(wu)(wu)研(yan)究中觀察(cha)到的與(yu) SSO（單(dan)鏈寡核(he)苷酸）誘導毒性(xing)相(xiang)關的變化，但隨著更(geng)安全的臨床前候選藥物(wu)(wu)進(jin)入臨床，觀察(cha)到的影響對人(ren)類的相(xiang)關性(xing)迄今為止仍不清(qing)楚(chu)。” 

CN Bio 被(bei)要求測(ce)試兩種 ASO，以確定人(ren)體系統是否可(ke)以提供更多(duo)見解。包括丙氨酸氨基轉移酶(mei) (ALT) 和 CYP3A4 在內(nei)的人(ren)類相關標志物能夠清(qing)楚地(di)顯示(shi)和預測(ce) ASO-1（有(you)毒）和 ASO-2（安全(quan)）之(zhi)間的人(ren)類結果。這讓(rang)作者進(jin)一(yi)步清(qing)楚了解哪種對人(ren)類更安全(quan)。

在一(yi)項的(de)(de) CN Bio 研究中，使用僅 PHH 模型，觀察到(dao)與 Majer 等(deng)人[1]的(de)(de)研究類(lei)似的(de)(de)結(jie)果，即非 GalNAc 結(jie)合的(de)(de) ASO 隨著時間的(de)(de)推移對肝細胞的(de)(de)吸收（信號強度(du)）大于 GalNAc 結(jie)合的(de)(de) ASO - 可能是(shi)由于 PHH 對 ASO 的(de)(de)處理方式不(bu)同。然而，基因敲(qiao)除(chu)數據(ju)卻講述(shu)了一(yi)個不(bu)同的(de)(de)故(gu)事。這(zhe)暗示了 ASO 的(de)(de)功(gong)效，強調了測量敲(qiao)除(chu)和(he)吸收的(de)(de)重要性。

展望未來，OOC 技(ji)術使得各個器官能(neng)夠連(lian)接成系(xi)統。隨著越(yue)來越(yue)多的模(mo)型(xing)可用于流體(ti)互連(lian)，這些系(xi)統可用于探(tan)索(suo)脫靶效應并可能(neng)探(tan)索(suo)腎臟排泄。

總結

寡核苷酸(suan)療法的興起(qi)代表了治療復雜疾(ji)病的一項(xiang)重大進展(zhan)，為(wei)傳統療法無法應對的領域提供(gong)了靶向且有效的解決方案。盡管潛力巨大，寡核苷酸(suan)仍面(mian)臨(lin)獨(du)特(te)的挑戰，這促使我們需(xu)要轉(zhuan)向更(geng)加以人類為(wei)中心(xin)的臨(lin)床前測(ce)試方法。

使(shi)用(yong)(yong)人(ren)類器(qi)官(guan)芯片（OOC）模(mo)(mo)型為(wei)(wei)許多挑戰提供(gong)(gong)了解(jie)決方案(an)。這些模(mo)(mo)型在受控的(de)體(ti)外環(huan)境中復制(zhi)人(ren)類器(qi)官(guan)功能(neng)，提供(gong)(gong)比動(dong)物模(mo)(mo)型更(geng)具(ju)相關性和預測(ce)性的(de)數據。通過提高臨(lin)床前測(ce)試的(de)生(sheng)理相關性，OOC有助于更(geng)好地預測(ce)人(ren)類反(fan)應，為(wei)(wei)使(shi)用(yong)(yong)昂貴的(de)非人(ren)靈長類（NHP）研究提供(gong)(gong)依據，或(huo)在體(ti)內(nei)模(mo)(mo)型不適用(yong)(yong)的(de)情況下提供(gong)(gong)替代方案(an)，從而加速(su)安全(quan)有效的(de)寡核苷(gan)酸療法的(de)開發。

阿斯利康(kang)（AstraZeneca）和葛蘭素史克(ke)（GSK）發表的案例(li)研(yan)究突顯了OOC模(mo)型在解決(jue)寡核苷(gan)酸開(kai)發關鍵難題中的有效性(xing)。這(zhe)些研(yan)究表明，OOC如(ru)何為人類特異性(xing)反(fan)應提供更清晰的見(jian)解。

此(ci)外，隨著OOC技術的不斷(duan)進(jin)步，它有望(wang)通(tong)過整(zheng)合多器官系統進(jin)一步革新這(zhe)一領域，從而提供對(dui)藥物行為和安全(quan)性更全(quan)面的理(li)解。

總(zong)之，采用以人類為中心(xin)的(de)方法（如OOC）對于(yu)克(ke)服寡核苷酸療法的(de)開發挑戰并釋放其全部(bu)潛力十分重要。

往期推薦

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參考資料

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